سیستم معافیت ( immune system )،انتی بادی ها ( Antibodies ) و انتی بادی های مونوکلونال ( Monoclonal Antibodies/mAb)

تاریخچه مختصری انتی بادی های مونوکلونال

داستان انتی بادی های مونو کلونال با ورود مهاجر ارژانتینی،  Cesar Milstein به شورای تحقیقات طبی، لابراتوار بیولوژی مولیکولی ، کمبریج انګلستان ( Cambridge, UK ) در سال ۱۹۶۳ اغاز ګردید۰او به تشویق  Fred Sanger که در انزمان درلابوراتوار بیو لوژی مولیکولی آمردیپارتمنت بخش کیمیای پروتئین و اسید های نوکلییک بود، شروع به بررسی  چګونګی ایجاد تنوع انتی بادی هاې کرد۰

میلشتاین هنګام معرفی اثر خود در انستیتوت ایمونولوژی  Basel, switzerland ،   با محصل ph.d. از جرمنی جورج کوهلر (  George Kohler) ملاقات کرد که در آپریل سال  ۱۹۷۴ به لابواتوار میلشتاین بحیث اسپیرانت ( postgraduate ) ملحق شد۰

در سال ۱۹۷۵ سزار میلشتاین و جورج کوهلرمیتودی را برای ترکیب حجرات سرطانی با حجرات که بمقابل یک انتجین مشخص مصون ساخته شده بوجود اوردند تا انتی بادی های از همان نوع یعنی انتی بادې مونو کلونال را تولید نمایند ۰راه حل کوهلر و میلشتاین تولید هیبریدوم ( hybridoma ) بود۰ میلشتاین در سال ۱۹۸۴ جایزه نوبل را در فیز یولوژی یا طب به همراه  Niels Kaj Jerne و Georges J. F. Kohler برای تخنیک هیبریدوم برای تولیدانتی بادی هاې مونو کلونال دریافت کرد۰

تکنیک هیبرېدوما که در سال ۱۹۷۵ توسط میلشتاین وکوهلرتوسعه یافت، امکان تولید  مقادیر زیادی انتی بادی های مونو کلونال را فراهم ساخت۰

طبقه بندی و انواع انتی بادی های مونوکلونال

تقسیم بندی انواع انتی بادی های مونو کلونال بر اساس میتود تولید : عبارتند از موشی ( murine ) ، کایمریک (  chimeric) ، انسانی شده ( humanized ) و انسانی ( human )۰

تقسیم بندی انتی بادی های مونوکلونال براساس نام انها با اضافه نمودن پسوند:

۰ Murine monoclonal antibodies: اولین انتی بادی های که در آزمایش هاې کلېنیکی تست شدند منشا موشی (  murine origine ) داشتند۰ استفاده از انتی بادی های مونو کلونال موش بمنظور مبارزه با چندېن بیماری ( مانند سرطان، بیماری های روماتیز می و بیماری های آوتو ایمون ) نتایج قابل انتظار را به همراه نداشت زېرا سیستم معافیت انسان ، انتی بادی هاې موش را به عنوان مواد اجنبی تشخیص و بخودی خود شروع به تولیدانتی بادی درمقابل انها می کند۰بعدا انتی بادی های مخلوط موش / انسان ایجادشدند۰

۰Chimeric monoclonal Antibodies: کای مریک مونو کلونال انتی بادی ( chimeric ) یا انتی بادی های مختلط موش/ انسان (  murine/human) یک انتی بادی است که از ترکیب جین های هر دو موش و انسان تولید می شود۰این انتی بادی ها با پسوند ximab خاتمه می یابند مانند cetuximab و Ritoxima۰ ریتوکسیماب یک انتی بادی است که برای وصل شدن به حجرات خاص سیستم معافیت بنام –  Bلمفوسیت ها ساخته شده است۰ این لمفوسیت ها یک خصوصیت خاص در سطح خود دارند یعنی انتیجن CD20 که ریتوکسیماب به ان وصل و منجر به مرګ حجره می ګردد۰

۰ Humanized monoclonal antibody : انتی بادی های مونو کلونال انسانی شده عبارت از توسعه استراتیژی  است که دران تمام نواحی انتی بادی موش با انالوگ انسانی جاگزین می گردد ۰ در ان تنها درحدود ۵٪ انتی بادی از موش است۰ این انتی بادی ها با پسوند -  -zumabخاتمه می یابند مانند bevacizumab، daclizumab، palivizumab

۰ انتی بادی های مونو کلونال کاملا انسانی ( Fully human monoclonal antibody ): در اوایل دهه۱۹۹۰ محققان روش جدیدی را برای تولید انتی بادی های مونو کلونال کاملا انسانی ایجاد کردند  که ازانزمان انقلابی درزمینه بیو تکنولوژی محسوب می ګردد۰ توسعه انتی بادی های مونو کلونال کاملا انسانی میتود برای تولید انتی بادی های است که بطور کامل از منابع انسانې مشتق شده اند۰ این میتود شامل استفاده ازحجرات انسانی یا حجرات انسانی شده موش برای تولید انتی بادی است که خطر رد کردن یا عدم پذیرش سیستم معافیت را در مقایسه به  توسعه انتی بادی مونو کلونال سنتی از بین می برد۰ انتی بادی های مونو کلونال کاملا انسانی نسبت به انتی بادی هاې مونو کلونال سنتی چندین مزیت دارد۰ اول اینکه کمتر توسط سیستم معافیت بدن انسان رد می شوند ، که خطر عوارض جانبی را کاهش می دهد۰ دوم، میتوان به مریضان که سیستم معافیت شان تضعیف ګردیده ، مانند افرادیکه زیر تداوی با مواد کیمیاوی ( chemotherapy ) هستند بکاربرد۰

این انتی بادی ها باپسوند -umab خاتمه می یابند۰ در حال حاضر سه انتی بادی مونو کلونال انسانی برای تداوی امراض سرطانی خبیث مورد تایید قرا  ګرفته اند مانند  panitumumab ،  ofatumumab و Denosumab

انتی بادی های مونو کلونال کاملا انسانی موارد استعمال وسیع در طبابت دارند، از جمله در تداوی سرطان به هدف از بین بردن حجرات  سرطانی،در امراض آوتوایمون ( autoimmune disease ) بخاطرنهی سیستم معافیت، زیرا در امراض آوتو ایمون سیستم معافیت بیش ازحد فعال می باشد ، برای وقایه و تداوی امراض انتانی مانند HIV و Ebola، در تداوی امراض  neurodegenerative مانند مرض پارکنسون ، fronto-temporal dementia و Alzheimer .

 Muromonab-CD3 ( Orthoclone OKT3 ) اولین انتی بادی مونو کلونال است که برای استفاده کلینیکی نزدانسان در سال ۱۹۸۶ توسط FDA (  َU.S. Food and Drug Administration ) برای جلوګیری از رد حاد پیونداعضا (  Acute transplant rejection : حالتی است که طی چند روز تاماه ها پس از پیوند عضودر نزد شخص ګیرنده رخ میدهد، زیرا سیستم معافیت شخص ګیرنده ، عضو پیوند شده را بیګانه تلقی نموده و عکس العمل دفاعی تولېد مېنماید) تایید ګردید۰یک دوای immunosuppressant  است که در واقع  فعالیت تمام حجرات T سیتو توکسیک رامانع می ګردد۰ نتایج ازمایشات کلینیکی نشان می دهند که  muromonab-CD3  در کوتاه نمودن دوره حاد رد پیوند ګرده،جګرو قلب موثراست۰ 

نهی کننده های  PCSK9 مانند alirocumab ،  Evolocumab شامل یک ګروپ انتی بادی های مونو کلونال است که از اتصال پروتئین PCSK9  به رسیپتور های کولیسترول  LDL جلوګیری می نمایند. با نهی یا مهار کردن وظیفه و یا سینتیز PCSK ( Inclisiran با نهی سینتیز PCSK9  در جگر، سطح کولسترول LDL راکاهش می دهد) میتوان موثریت رسیپتور های LDL  را افزایش داد که در نتیجه کولسترول بصورت موثر از خون حذف یا پاکسازی می ګرددد وبنا برین سطح کولسترول LDL  ( کولسترول بد)در خون کاهش می یابد۰ کاهش سطح کولسترولLDL توسط انتی بادی های مونوکلونال در مریضان مبتلا به امراض اسکمیک قلبی منجر به کاهش قابل ملاحظه مرګ ومیرمی ګردد۰

تداوی با  alirocumab  و Evolocumab  به تنهایی یا همراه با استاتین ها میتواند کولسترول  ۴۵ – ۶۵٪ کاهش دهد۰

یک مطالعه با انتخاب تصادفی ( Randomized studies ) قبلا نشانداده است که تداوی زود هنګام با انتی بادی های مونو کلونال مقابل  SARS-CoV-2-spike protein   میتواند خطری نسبی بستر شدن در شفاخانه یا مرګ را۷۰ تا ۸۵ ٪ با کاهش خطر مطلق ۲ تا ۶ ٪ کاهش دهد۰

Natalizumab برای مریضان مصاب relapsing multiple sclerosis با شدت وخیم سیرمریضی تجویز می ګردد۰

معلومات در مورد دوا های جداګانه در بخش فارمکولوژی انتی بادی های مونوکلونال تقدیم می ګردد۰

بزرګی یا وسعت بازار انتی بادی های مونو کلونال

پیش بینی نمای کلی بازارجهانی انتی بادی های مونو کلونال‎،در سال ۲۰۲۳  به ارزش ۲۲۲،۶ میلیارد دالر با رشدسالانه ۱۴،۵٪ ، و ۲۵۲،۶ میلیارد دالر در سال ۲۰۲۴ بود۰پیش بینی می شود که به ۴۹۷،۵ میلیارد دالرتا سال ۲۰۲۹ رشد نماید۰

تشریح اصطلاحات:

۰ کلون ( clone ): یک موجودی است که کاپی دقیق جنیتیکی موجود دیګری است۰اینکه ایا کلون دارای همان حالت جنیتیکی مشابه یایکسان است یا خیر مورد مناقشه است۰ هدف از شبه سازی بوجود اوردن موجودات اندکه ااز نظر جنیتیکی مشابه یکدیګراند۰

۰۱ پلاک های پیر ( Johann Conrad Peyer, 1653 -1712 , Swiss anatomist ) از ۱۰ – ۵۰فولیکول های لیمفویید هستند که در سرتاسرروده کوچک، بیشتر درایلیوم و اپاندکس یافت می شوند۰ پلاک های پیر از بیرون از طریق دیوار روده به صورت ساختار های به اندازه ۱ سانتی متر قابل مشاهده است۰

۰ colostrum چیست؟ شیری است که در روزهای اول پس از ولادت نزد پستانداران تولید می شود۰ کولستروم همچنین میتواند دردوران بارداری از سینه ها خارج شود۰ این شیر حاوی لاکتوز، پروتئین، بسیاری از مواد معدنی، ویتامین ها مانند ویتامین A ، B1 و Eویتامین است۰ علاوه بر این حاوی حجرات معافیت مانند لمفوسیت ها و ایمونو ګلوبولین هایی مانند  IgG ، IgA  و IgM نیز می باشد۰

انتیجن ( antigen ) چیست؟

هرماده ای که سیستم معافیت را وادار به تولید انتی بادی در مقابل خود کند، انتیجن نامیده می شود. یا به عبارت دیگر انتیجن یک مولیکول کوچک است که در سطح اکثر حجرات و میکرواوگانیزم ها مانند ویروس ها و باکتری ها یافت می شود و توسط بدن برای فرق بین حجرات خود بدن ومواد بیگانه استفاده می شود. بطور معمول انتیجن ها، پروتئین ها، کاربوهایدرات ها یا ګلیکو پروتېین های هستند که در سطح حجرات قرار دارند۰در شرایط پتولوژیک، پروتئین های حجرات طبیعی متوانند به خود انتیجن ( self-antigen ) تبدیل شوند۰ بطور کلی دو نوع اصلی انتیجن ها وجود دارند: انتیجن های خار جی (  exogenous ) و آوتو انتیجن ها ( autoantigens  )۰

 انتیجن های خا جی ( exogenous ) : خارج از بدن منشا می ګیرند، بطور مثال قسمتها یا مواد تولید شده توسط ویروسها یا میکرو اورګانیزم ها ( مانند باکتری ها و  protozoa)، مواد موجود در ذهر مار، پروتېین های خاص در غذا ها، اجزای سیروم وکریوات سر خ خون ار افراد دیګر۰

آوتوانتیجن ها( autoantigens ) ازداخل بدن منشا می ګیرند۰ بصورت نارمل بدن ما قادراست که انساج خود را ازبیګانه تشخیص دهد، اما درافراد مبتلا به تشوشات معافیت خودی ( autoimmune disorders  ) مواد طبعې بدن پاسخ معافیت را تحریک می نماید که منجر به تولید آوتو انتی بادی ها می شود۰انتیجن ایکه پاسخ سیسم معافیت بدن را تحریک می نماید، بطور مثال لمفوسیت ها را تحریک می نمایدتا انتی بادی تولید نمایند یا انتیجن را بصورت مستقیم مورد حمله قراردهد، بنام  immunogen نامیده می شود۰

همچنین انساج و حجرات بدن از جمله حجرات سرطانی ، انتیجن های را در سطح خود دارند که میتوانند سبب ایجاد  پاسخ سیسم معافیت شوند۰ این انتیجن ها همچنین میتوانند بحیث شاخص درتست های لابراتواری برای شناسایی ان انساج و حجرات بکار برده شوند۰

۰میتودهای تولید انتی بادی های مونوکلونال انسانی: در حال حاضر سه میتودبراې تولید انتی بای هاې مونو کلونال انسانی وجود دارد:

۰ تکنولوژی هبریدوم ( hybridoma technology )

۰ Phage display technology

۰ single B-cell technology

هر میتود یاروش مزایا و معایب خود رادارد و بر اساس ضرورت های خاص تولید انتی بادی مونو کلونال انتخاب می شوند۰

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) PCSK9. ) یک پروتئین است که در جگر تولید و داخل دوران خون می شود، و از انجا از طریق وصل شدن به رسیپتور های LDL  تاثیرخود را وارد می نماید. این اتصال استفاده دوباره ( recycling ) از رسیپتورهای LDL را مانع می گردد و به طور کلی موثریت رسیپتور های LDL را کاهش می دهد۰ با نهی یا مهار کردن وظیفه و یا سینتیز PCSK  میتوان موثریت رسیپتور های LDL  را افزایش داد که در نتیجه کولسترول بصورت موثر از خون حذف یا پاکسازی می ګردد۰

  PCSK9 پروتئینی است ګه توسط جین (gene)  PCSK9 کود ګذاری شده است  که سومین جین شناخته شده مربوط به هایپر کولسترولمی فامیلی است۰

  کولسترول  عمدتا از طریق اندوسیتوز( endocytose : پروسه ای است که طی ان حجرات بطور معمول مکرومالیکول ها و مایعات را ازمحیط می گیرند ) بواسطه رسیپتور ها از طریق وصل شدن به رسیپتور های LDL کبد از جریان خون خارج می ګردد۰

منابع:

۰  ‌Basic and clinical pharmacology, 6th edition, page 945, antibodies

۰, Goodman and Gilman, s, page 778 the pharmacological Basis of therapeutics, 14th edition

۰  Clinical research landscape of monoclonal antibodies، WHO  ،/ report  27 January 2025 

۰  Immunsystemet ،Patient Håndbogen ، Carsten Schade Larsen ، professional updated: 08.02. 2024

۰ Immunoglobulins ،  The patient handbook ،  professionally updated: 24.07.2024 

۰ Fully Human Monoclonal antibodies development ،  Precisionantibaody.com ،   April 20, 2023

 .  T-celle-test Lennart Friis Hansen, ، professionally updated: 11.04.2023 

۰ Types of monoclonal antibodies ، evitria  ،  December 20, 2022 

.  The development of monoclonal Antibodies ،  National library of Medicine  ،  Apr 1 , 2018

۰ The birth of monoclonal antibodies،  nature immunology ، December 2016 

The end